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β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭

    [关键词]心力衰竭β受体阻滞剂
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    袁伟710043陕西省西安市北方医院心内科心力衰竭是一种复杂的临床综合征,认为心衰只是由于某种因素造成泵功能低下的理论受到很大挑战,现在认为心衰主要改变是心室结构的改变[1],心室重塑是心衰的基本特征[2],也是心衰发病的重要决定因素[3]。由此,心衰的治疗已从短期的药物措施转变为长期的修复性治疗,目的就在于改变衰竭心脏的生物学性质[4]。1β受体阻滞剂治疗心衰的依据1.1心衰时,β肾上腺素能受体的改变人体心肌细胞有β1、β2、α13种肾上腺素能受体,正常时β1:β2约为80:20。β受体与心交感神经末梢释放的去甲肾上腺素(NE)结合后,通过刺激性G蛋白(Gs)介导,激活腺苷酸环化酶(Ac),使胞浆中ATP转化为cAMP,继而激活相应蛋白激酶,使细胞膜钙离子通道开放,增加心肌细胞内钙离子浓度,达到正性变时、正性变力及正性传导效应。出现CHF时,β1受体下调,α1受体上调,使β1:β2:α1约为2:1:1,β受体与G蛋白脱耦联,β受体蛋白激酶上调,抑制性G蛋白(Gi)活动增强,以及腺苷酸环化酶(AC)功能下降。有研究发现心衰病人血浆去甲肾上腺素水平明显高于正常人[5],并且去甲肾上腺素水平越高,预后越差[6]。心肌细胞暴露于高浓度去甲肾上腺素下,是β1受体下调的主要原因,β1受体与Gs蛋白间出现功能性失耦联,不能激活Ac,表现为受体质的下降;同时,失耦联的β1受体移位进入心肌细胞内,待去甲肾上腺素对β1受体刺激解除,再重新回到心肌细胞膜,耦联成为完整的复合体,表现为β1受体的可逆性下调,但如果去甲肾上腺素持续高水平,对移入心肌细胞内的β1受体造成破坏,导致β1受体量的减少[7]。1.2交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响心肌细胞出生后即停止分裂,蛋白质合成速度也很慢。当心脏超负荷时,交感兴奋性持久增强,很多蛋白转为胚胎型异构蛋白,加速蛋白合成,这种胚胎型基因的再表达,使某些正常基因的表达发生不正常改变[8],促进心肌细胞凋亡,降低心肌收缩功能,改变心肌细胞形态等,可能参与心室重塑。高浓度去甲肾上腺素长期刺激促进末期分化的心肌细胞生长,造成心肌缺氧状态,其间α1、β1受体参与心肌细胞凋亡,可能与心衰进展有关[9]。另外,高浓度的NE具有直接细胞毒性[10],可能是高浓度NE引起心肌细胞膜钙通道的大量开放,钙离子内流,过度激活细胞内的SERCA2,形成细胞内钙超载,引起细胞能量缺乏,线粒体损害,导致细胞坏死,心肌细胞数量减少。交感神经过度激活,引起肾素过度分泌,使全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活,进一步使交感活性增强。增强了心肌细胞凋亡坏死,又因为胚胎型基因表达使心肌细胞适应性不良性肥大,同时又刺激心脏成纤维细胞的DNA和蛋白质合成,促进心肌间质纤维化,造成毛细血管密度下降及氧弥散距离加大,加重心肌缺血和心脏负荷,使心脏外型改变,表现为心室腔扩大,心室壁增厚及心室腔呈球形化。这是CHF发生发展的基本特征。此外,心肌间质纤维化可造成心肌电传导的各向异性增加,使冲动传导不均一、不连续;同时,心肌交感神经分布不均匀,为折返激动的形成提供了条件,高水平去甲肾上腺素使细胞自律性增强,室颤阈值降低,通过兴奋β2受体,使钾离子进入细胞内,造成低血钾,促进室性心律失常发生,这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化,引起猝死[11]。2β受体阻滞剂治疗心衰的机制主要通过以下方面来改善心室重塑,改善患者心功能:(1)降低交感神经过度兴奋,降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛;降低心率,减少心肌氧耗,改善舒张期充盈和顺应性[12],改善心肌缺血和能量缺乏,从而减少室颤等恶性心律失常的发生。(2)通过抑制心肌细胞膜上cAMP,防止心肌细胞内钙离子超载,减轻心肌细胞损伤,有利于阻止心室重构[13];(3)阻断由β1受体和(或)α1受体介导的心肌细胞凋亡;(4)抑制RAAS,减少钠潴留,降低心脏负荷,同时减少血管紧张素对心肌的损害;(5)与儿茶酚胺结合,使进入胞浆的β1受体重新回到心肌细胞膜上,增加受体密度,使β1受体可逆性下调解除,恢复β1受体功能[14]。3临床试验目前,β受体阻滞剂有3种:(1)非选择性β受体阻滞剂,以普萘洛尔为代表;(2)选择性β1受体阻滞剂,以美多洛尔、比索洛尔为代表;(3)兼有β1、β2和α1受体阻滞作用,代表药物为卡维地洛、布新洛尔。大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验证实,应用β受体阻滞剂治疗心衰(同时患者均接受标准的ACEI,利尿剂和或地高辛治疗),可显著降低心衰病人的住院率和病死率。在比索洛尔对心功能不全的研究(CLBIS-Ⅱ)[15],所有患者NYHA-FC均在Ⅲ~Ⅳ级,平均左室射血分数(LVEF)27%;50%为缺血性心脏病,12%为扩张型心肌玻结果显示:比索洛尔组总病死率较安慰剂组下降33%(P<0.01),心血管病病死率9%低于安慰剂组(13.3%)(P<0.01),总住院率也明显减少(P<0.01)。在住院和死亡观察终点,结果相同,猝死率治疗组4%,安慰剂组6%(P<0.01)。在被迫停止试验者中,两组差异无显著性。以美多洛尔为治疗的MERIT-HF中[16],患者NYHA-FC为Ⅱ~Ⅲ级,2/3为缺血性心脏病,平均LVEF28%,结果表明:美多洛尔组与安慰剂组相比总病死率下降34%(P<0.01),心血管病病死率、猝死率均明显下降,安慰剂组病死率为11%。在两组中,因为心衰加重被迫终止试验者,安慰剂组高于美多洛尔组。在卡维地洛治疗CHF的研究(U.S)中[17],患者NYHA-FC为Ⅱ~Ⅲ级,左室射血分数(LVEF)<35%,患者中半数为缺血性心脏病,另一半为非缺血性扩张型心疾病,男性占77%。治疗结果比较:在年龄、性别、心衰病因、LVEF、运动耐量等变量分析差异无显著性,卡维地洛使因心脏事件所致病死率下降65%,并且主要表现在猝死和进行性心衰导致的死亡方面;住院率下降27%(P<0.05),减少死亡或心血管事件住院率38%(P<0.01)。两组中,卡维地洛组中有1.6%,因心衰恶化退出试验,安慰剂组为2.3%,并且安慰剂组中年病死率为10%。在对生存率的评估试验(BEST)中[18],所有患者NYHA-FC为Ⅲ~Ⅳ级,LVEF平均为23%,布新洛尔目标计量为50~100mg,2次/d。结果发现:布新洛尔能显著降低总病死率,布新洛尔与安慰剂组间差异无显著性,但是就心血管事件病死率,两者差异有显著性(P<0.05),并且在LVEF增加,心衰住院率降低,(P<0.01)。对非黑人患者分析总病死率降低明显,生存率提高,而对黑人却未表现出益处,从安慰剂组年病死率17%高于MERIT-HF的11%和CIBIS-Ⅱ13.3%来看,其入选病人为较严重的心衰患者。在U.S卡维地洛试验中[19],卡维地洛对黑人和非黑人患者均有效,这可能与β1受体多态性在种族差异方面有关[20];另外,布新洛尔、卡维地洛表现出的不同,与其药理特性差别有关[20~21];布新洛尔具有很强的β2受体阻滞作用和较弱的α1受体阻滞作用,而β2受体存在于突触前交感神经,激活后增加去甲肾上腺素释放。布新洛尔将β2受体阻滞后,使衰竭心脏的去甲肾上腺素水平显著降低,可能对患者不利,而卡维地洛不影响去甲肾上腺素的释放,可能与阻滞α2受体有关[22]。4β受体阻滞剂治疗心衰的方法及注意事项临床试验资料表明,β受体阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同[23]。短期因负性肌力以及交感活性的减退,使左室功能短暂减退,临床上出现心衰恶化现象;但治疗>3个月,LVEF明显增加[24];在4~12个月,心脏重量减轻,心脏形状趋于正常,出现心室重塑逆转[25]。所以使用β受体阻滞剂应注意以下方面:(1)NYHA-Ⅱ、Ⅲ级,病情稳定的心衰病人;(2)无β受体阻滞剂应用禁忌证,如哮喘、慢性支气管炎、重度心动过缓、糖尿病酮症酸中毒等,在维持原有治疗心衰的基础上,如予利尿剂、ACEI、地高辛等,加用β受体阻滞剂;(3)β受体阻滞剂必须从极小量开始,美多洛尔6.25mg,2次/d,比索洛尔1.25mg,1次/d,卡维地洛3.125mg,2次/d,根据病情每周加1次剂量,在6~8周时达到最大目标剂量:美多洛尔200mg/d,比索洛尔10mg/d,卡维地洛100mg,3次/d。治疗期间严密观察心衰的症状、体征,包括体重,如果症状或水肿、贫血等体征加重,则暂缓增加或略减少药物剂量,或加强利尿剂或ACEI用量[26];(4)临床试验证明,对尚未出现明显心衰症状,甚至LVEF值尚正常者,早期应用β受体阻滞剂可阻止心衰的进程,推迟CHF的发生。β受体阻滞剂用于心衰治疗,已被证明可逆转心室重塑,由治疗心衰的禁忌证转为常规治疗,是治疗观念转变的表现,是“生物学治疗心衰”的一个方面,值得在临床上推广应用。参考文献1CohnJN.StructuralChangeincardiovasculardisease.AmJCardiol,1995,76(15):347-376.2CohnJN.Newconceptsregardingeventsthatleadtoend-stageheartdiseasedisease.Cardiovasce,1995,9(SUPPL3):489-492.3CohnJN.Strcuturalbasisforheartfailure-ventricularremodelinganditspharmacologicalinhibition.Circulation,1995,91(10):2504-25007.4BristowMR.β-adrenergicreceptorblockadeinchronicheartfailure.Circulation,2000,101:558-569.5EslerMD,ThompsoJM,KayeDM,etal.Effectsofagingontheresponˉsivenessofthehumancardiacsympatheticnervestostressors.Circulaˉtion,1995,91:351-358.6KayeDM,CoxH,LambertG,etal.Regionalepinephrinekineticsinseˉvereheartfailure:evidenceforextra-adrenalnonneuralrelease.AmJPhysiol,1995,269:H182-H188.7LefkowitzRJ,GaronMG,StilesGL,etal.Mechanismofmember-reˉceptorregulation-biochemical,physiologizalandclinicalinsightsdeˉrivedfromstudiesofadvenergiccreceptors.NEnglJMed,1984,310(24):1570-1579.8KatzAM.Regressionofleftventricularhypertrophy:newhopefordyinghearts.Circulation,1998:623-624.9SinghK,CommunalC,SawyerDB,etal.Adrenergicregulationofmyˉocardialapotosis.CardiovescRes,2000,95(3):713-719.10ConstantJ.Areviewofwhyandhowwemanyuseβ-blockersinconˉgestiveheartfailure.Chest,1998,113:800-808.11SquireIB,BarnettDB.Therationaluseofβ-adrenoceptorblockersinthetreatmentofheartfailure.Thechangingfaceofanoldtherapy.BrJClinPhannacol,2000,49:1-9.12Cu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